基于肠促胰素的血糖控制：下一代 50 年的发展

肠促胰素（Incretin）是一类在食一物摄取一物质刺激下，由消化系统会内增生细胞膜合分离一物泌的皮质醇，可通过促进β细胞膜的甲状腺皮质醇增生、抑止α细胞膜不必要的胰升糖素增生、延缓胃排空及抑止食欲等多个唯一可参予机体高血压二阶抑制。

在只不过的十年里，基于肠促胰素的外科切除术泻药一物，以外胰高高血压素样抑杀菌剂 1（GLP-1）特异性抑止作用和二抑杀菌剂基抑杀菌剂酶（DPP-4）抑杀菌剂，优化了对 2 改进型白血病的整体管理。迄今为止的外科切除术同样以外长效 GLP-1 特异性抑止作用、GLP-1 嘌呤和坚实甲状腺皮质醇以固定数目组合的分离杀菌剂以及静脉植入的可仍然输注 GLP-1 特异性抑止作用的微改进型渗入泵。

未来会，吗啡或排出 GLP-1 嘌呤也许视为现实。此外，吗啡促 GLP-1 增生剂如通过 G 亚基催化作用特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 亚基催化作用胆汁酸主导作用于特异性（TGR5）迄今为止仍在深入研究之前。

GLP-1 与其它肝皮质醇如 YY 抑杀菌剂、胰高高血压素、胃泌素、持续性促甲状腺皮质醇（GIP）、肠促胰酶抑杀菌剂、胰泌素，肺部活性肠抑杀菌剂（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶主导作用于抑杀菌剂（PACAP）的结合也许减低 GLP-1 减低高血压和体改进型的振荡。基于肠促胰素外科切除术在其它课题的运用于也受到越来越多的非议，如 1 改进型白血病、糖代谢出现异常、肥胖症、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至大脑性疾病水肿等特别。

因此，在未来会几年基于肠促胰素的外科切除术也许却是限于 2 改进型白血病。这篇名是 Diabetologia 杂志「未来会 50 年」社交活动评论第三部之中的一篇，以欢度 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促胰素外科切除术的「今生和今生」

基于肠促胰素外科切除术的的发展是降糖新泻药一物坚实深入研究非常成功且具特色的例子。在泻药剂深入研究之中找到，吗啡和麻醉后甲状腺皮质醇增生的减低量相异，随后找到这一一物理现象的主因是肠促胰素 GIP 和 GLP-1 的主导作用。历史学者衍生物和制备了这些抑杀菌剂皮质醇并通过麻醉至 2 改进型白血病水肿，由此找到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑杀菌剂被确认为减低不可逆 GLP-1 的必要唯一可。

今天，有相异一般来说的 DPP-4 抑杀菌剂可以应用于，尽管其结构设计和泻药代动力学大大劣异性，但这些衍生一物的泻药效学特性和诊疗大体上近似于。各种 GLP-1 嘌呤已采用相异的延长模式（如对等、脂肪酸侧链、共价催化作用大分子以及制备基于微球的缓效杀菌剂）。

一般而言，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要管控餐后高血压）和长效（24 星期具备活性、主要管控耐受高血压及下降餐后高血压波动）两种杀菌剂。相异 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 抑杀菌剂的特性使得基于肠促甲状腺皮质醇的外科切除术不够为个性化。

基于肠促胰素外科切除术的充满信心：迄今为止必须认显露的

GLP-1 特异性抑止作用课题不太可能的的发展主要集之中在长效杀菌剂（即每周或不够长整整注射一次）和不够加便利的给泻药系统会及注射笔设备。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 特异性抑止作用早就被应运而生或受制于诊疗试验性之前。鉴于其外科切除术窗狭窄，度量为降糖特性和消化系统会病症彼此之间的平衡，相比原先的衍生一物，未来会的长效 GLP-1 特异性抑止作用大幅度减低治果而病症下降似乎不太也许。

其它以外静脉植入的微改进型渗入泵，必须连续 6 个月或不够长整整释放艾塞那抑杀菌剂。另外，有些各地区有 GLP-1 嘌呤和坚实甲状腺皮质醇以固定数目分离的组合剂。这种分离杀菌剂与个别衍生一物相比优势在于整体上能不够好地管控糖化胆红素（HbA1c）且较 GLP-1 特异性抑止作用单泻药外科切除术恶心病症显露现率不够低。

与合作开发长效衍生一物/杀菌剂的的发展趋势相对应，有利于聚焦其外科切除术潜力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于管控餐后高血压也将视为同一般来说。未来会衍生一物的半衰期较短效杀菌剂不够短仅 1 ~2 h，这些衍生一物也许作为长效 GLP-1 特异性抑止作用或嘌呤对坚实甲状腺皮质醇外科切除术的必需。短效 GLP-1 嘌呤的一个缺陷是恶心和呕吐的显露现率不够高。迄今为止，一周一次的吗啡 DPP-4 抑杀菌剂也正要深入研究之中。

基于肠促胰素外科切除术的充满信心：迄今为止还未认显露的

给泻药的新唯一可

麻醉 GLP-1 必须完全使高血压恢复正常，且 GLP-1 嘌呤具较佳的降高血压振荡，但皮射仍不能使许多水肿高血压恢复正常。经过DPP-4 抑杀菌剂外科切除术，HbA1c

其它给泻药原理以外：排出杀菌剂，但肺之中 GLP-1 的渐进增殖振荡也许限制这种原理；口腔或直肠给泻药，只不过早就大大聚焦，但不太也许在诊疗实践之中运用于；GLP-1 直接进到泻药剂循环系统会（如肺部或麻醉）的给泻药唯一可在未来会也许需有利于聚焦。

增强不可逆 GLP-1 增生是未来会值得聚焦的策略性。迄今为止针对消化系统会 L 细胞膜 G 亚基催化作用特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性实际上必须管控高血压，但管控高血压必要的衍生一物必要性劣。其它同样以外摄取预耗损，主要是亚基质分离一物。事实上，肥胖症切除术后不可逆 GLP-1 浓度减低了近 5 – 10 倍，这憎恶支持刺激不可逆 GLP-1 增生的理论依据，但是迄今为止还未找到理想的刺激 L 细胞膜增生 GLP-1 的原理。

可以想象，在未来会 50 年，基因外科切除术也许达到一个广泛的诊疗运用于往往。通过基因外科切除术新技术，胰高高血压素原通过基因外科切除术新技术（如利用腺病毒）重新分配到其它一般来说的细胞膜也许会引致不可逆 GLP-1 增生增多。

GIP 特异性抑止作用和糖皮质激素

由于其必须增强餐后刺激甲状腺皮质醇增生的心理主导作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖泻药一物。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 改进型白血病水肿之中促甲状腺皮质醇增生主导作用却是微小，甚至有报导 GIP 必须减低胰高高血压素往往。在高高血压小鼠之中，化学修饰的 GIP 嘌呤具一定的降高血压振荡，但并没有在 2 改进型白血病水肿之中来进行测试。

同时，在啮齿类小鼠之中，GIP 糖皮质激素必须优化胰脏感伤企图肥胖症的发展，但同样地，这类化一物也尚未在白血病或肥胖症水肿之中来进行测试。鉴于 GIP 在促进甲状腺皮质醇增生和脂肪沉积特别存有部份相反的振荡，我们不能无疑 GIP 特异性抑止作用或糖皮质激素能发挥外科切除术主导作用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑杀菌剂类皮质醇也有降糖主导作用。在小鼠之中，主导作用于胰高高血压素特异性必须优化肥胖症和甲状腺皮质醇抵挡。虽然 GIP 和胰高高血压素在 2 改进型白血病和肥胖症水肿之中的诊疗外科切除术之中似乎并没有表现显露足够的证据，但在不久的将来这些皮质醇与 GLP-1 联用也许视为一种新的外科切除术策略性。通过归因于分离抑杀菌剂，各种特异性可以亚基主导作用于或阻断。如胃泌酸抑制素不仅能主导作用于 GLP-1 也能主导作用于胰高高血压素特异性。分离抑杀菌剂的衍生物使泻药一物对相异特异性的亲和力最优化。

三重抑止作用可主导作用于 GLP-1、GIP 和胰高高血压素特异性。实际上来说，合组抑杀菌剂的主导作用应该不错，然而，由于个体皮质醇主导作用的复杂性以及每种抑杀菌剂病症的叠加，调整分离抑杀菌剂结构设计使体改进型和高血压管控达到最佳特性仍具一定的过关斩将。另外的一个过关斩将是诊疗前深入研究向诊疗深入研究的过渡性，由于存有鸟类的劣异性，在泻药剂之中需调整与相异特异性亲和力彼此之间的平衡以达到最佳特性。

来自消化系统会的其它泻药一物外科切除术机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的具肠促胰素主导作用的皮质醇，其它消化系统会来源的一物质也参予了糖和总能量二阶抑制，从而视为未来会的外科切除术机理。如源自 L 细胞膜的皮质醇抑杀菌剂 YY（PYY）具较佳的抑止食欲的振荡，也许为外科切除术肥胖症和 2 改进型白血病共享另外的唯一可。相反，由胃ε细胞膜增生的生长素，必须促进饥饿。

因此，拮抗生长素的主导作用也许视为减低体改进型的必要策略性。其他肝皮质醇，如胃泌素、胰泌素、胆囊收缩素、肺部活性肠抑杀菌剂以及垂体腺苷酸环化酶主导作用于抑杀菌剂在心理浓度下可以刺激甲状腺皮质醇增生。因此，实际上这些皮质醇可以用于 2 改进型白血病的外科切除术。

不太可能有深入研究表明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度减低和高血压优化有关，也许是通过介导消化系统会内增生 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些特异性也也许视为通过减低 GLP-1 的增生达到外科切除术目的的潜在机理。之前，越来越多的证据表明消化系统会菌类的相反必须影响胰脏感伤和代谢。因此，抑制消化系统会细菌的组成也也许视为未来会 2 改进型白血病的外科切除术策略性。

从肥胖症切除术外科切除术科学知识之中找到的泻药一物外科切除术策略性

有大量 2 改进型白血病水肿通过外科切除术使白血病缓解，因此，有医生提显露外科切除术可以作为 2 改进型白血病水肿甚至一些病态肥胖症水肿的不利的外科切除术策略性。但考虑到介入外科切除术围切除术期的死亡率效用、转化不良及其它并发症，我们却是认为在未来会 50 年肥胖症切除术将之后的发展视为一种广泛运用于外科切除术大原理。然而，迄今为止的肥胖症切除术必须指导以后的深入研究，即复制术后体外的的皮质醇转变情况的泻药一物外科切除术策略性。

到迄今为止为止，深入研究重点项目在于肠促胰素 GIP 和 GLP-1。聚焦肥胖症切除术后白血病缓解的系统会也许有助于确定其它潜在的保守外科切除术策略性的因素。这些系统会以外肝皮质醇增生的相反、消化系统会转化和胆汁酸增生以及消化系统会菌类的转变。此外，消化系统会增生的细胞膜q，如成纤维细胞膜生长q 19 和 21，也许介导肥胖症切除术后高血压的优化。应用于泻药理学原理找到切除术引致其它q的转变也许会有利于帮助优化高血压和体改进型。

基于肠促胰素外科切除术的确保问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 特异性抑止作用）的仍然必要性，牵涉到胰腺炎、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和瓣膜肝硬化（saxagliptin 的一项实验之中）的潜在效用已为报导。然而，在这特别数据之前仍显示显露良好的效用收益比。

基于肠促胰素外科切除术的未来会化学疗法

迄今为止，基于肠促胰素的外科切除术主要限于 2 改进型白血病，但各种深入研究早就显示显露这些泻药一物在其它化学疗法特别有不够为广阔的充满信心。基于肠促胰素外科切除术未来会的一个确切化学疗法为糖耐量毁坏（IGT）或耐受高血压毁坏（IFG）。已为报导对于肥胖症和糖代谢毁坏的群体，GLP-1 特异性抑止作用必须防治白血病的牵涉到，外科切除术整整数持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验性查看 DPP-4 抑杀菌剂对糖代谢紊乱的个体有潜在的其所。但 IFG 或 IGT 并没有公认为确实的疾病，因而也没有正因如此的泻药一物外科切除术指征，这也是这类群体泻药一物外科切除术的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的度量大大单纯，这种较毕竟的分类原理在未来会需反思。

妊娠期白血病病史的妇女、多囊卵巢症候群妇女、其它 2 改进型白血病的高危群体以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也也许从肠促胰素外科切除术之中获益。

迄今为止，肥胖症的牵涉到和流行早就达到了流行病的往往。GLP-1 特异性抑止作用不太可能在部份各地区被批准用于外科切除术肥胖症，以后也有不够多这特别的运用于。GLP-1 特异性抑止作用原先的剂量和剂改进型能否减低体改进型将证明其为肥胖症的终身外科切除术原理。这种外科切除术的潜在其所（仍然体改进型减低、企图白血病和白血病并发症以外冠心病重大事件）需在大改进型抗病毒之中有利于验证。但疾病早期的群体表现显露的其所也许却是在更早组织损伤早就的发展到不可逆转时显露现。

不太可能的一些深入研究表明，可以作为 1 改进型白血病水肿甲状腺皮质醇外科切除术的辅助外科切除术优化水肿高血压管控。这种合组外科切除术在未来会 50 年有否必须之后应用于还将取决于在其它特别有否大大改进，如免疫外科切除术或保证了甲状腺皮质醇给泻药系统会。

基于肠促胰素外科切除术的各种冠心病结局的深入研究迄今为止正要来进行。如果这些深入研究结果显示有冠心病特别的获益，即使高血压没有微小劣异性，基于肠促胰素的泻药一物也许在冠心病外科切除术之中运用于广泛。然而，到迄今为止为止已完成的冠心病结局试验性未显示显露 DPP-4 抑杀菌剂有微小的瓣膜庇护所主导作用，部份主因也许是深入研究所设计、病人同样和试验性持续整整的局限性。仍然外科切除术或 GLP-1 嘌呤有否也表现如此现在还尚不明确。

之前，大脑性疾病水肿未来会也许视为基于肠促胰素外科切除术的一个化学疗法。大量的深入研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑性疾病疾病的小鼠之中组织学和新功能给予优化。不太可能，也有报导帕金森病水肿的记忆和运动障碍也大大优化，从而查看基于肠促胰素疗法在这一课题的外科切除术潜力。

如何有利于减低肠促胰素课题今后的深入研究？

自 GLP-1 首次确认为甲状腺皮质醇促泌剂已只不过 30 年。许多药理学的重新认识和外科切除术原理来自于一些坚实深入研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生一物学振荡之中许多新问题将在未来会给予解析。未来会 50 年，我们想认显露不够多基于 GLP-1 及具体抑杀菌剂特性的外科切除术原理，随着化学疗法的范围扩大而不再仅限于降糖外科切除术，根据水肿的需同样最佳的外科切除术原理。只不过早就显露现了许多平庸的结果，未来会一些意料的找到也许不够加促进该课题的有利于的发展。

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编者： 杨茜